Αργότερα ο Σωφρόνιος επιστρέφει στην Αλεξάνδρεια. Κατά το ταξίδι, οι οφθαλμοί του προσβάλλονται από ανίατη ασθένεια, την οποία θεραπεύουν οι Άγιοι Ανάργυροι, Κύρος και Ιωάννης. Λόγω της διαμάχης για την αίρεση των Μονοφυσιτών επιστρέφει στα Ιεροσόλυμα, όπου και τελικά γίνεται Πατριάρχης Ιεροσολύμων το 634 μ.Χ. Συγκαλεί Σύνοδο και καταδικάζει τον Μονοφυσιτισμό. Οι απειλές των Αράβων αλλά και η σύγκρουση με τους Μονοφυσίτες είχαν εξαθλιώσει την πόλη. Το 637 μ.Χ., μετά από σφοδρή άμυνα που οργάνωσε ο ίδιος, παραδίδει την πόλη στους Άραβες. Ο ίδιος παραδίδει την αγία ψυχή του στον Κύριο το επόμενο έτος, το 638 μ.Χ.
Τέλος, πρέπει να σημειώσουμε ότι ο Πατριάρχης Σωφρόνιος διακρίνεται και για το περίφημο συγγραφικό και υμνογραφικό έργο.